肿瘤免疫治疗规模化应用在即 六股上风口

　　肿瘤免疫治疗规模化应用在即 精准医疗再上风口

　　作为精准医疗的重要组成部分，肿瘤免疫治疗药物已在市场崭露头角。其中，PD-1抗体2015年在美国上市至今，市场销售额迅速放量，今年有望突破10亿美元。

　　多位科学家、医学界、投行界人士接受中国证券报记者采访时称，免疫治疗是国内市场与欧美市场差距最小的前沿领域，因为免疫治疗药物与技术在专利问题上的模糊性，国内企业快速推出了相应的产品与技术。国内企业在普通细胞治疗领域积累了丰富经验，较短时间即可实现规模化应用。

　　全球第一大药物市场

　　肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能，生长旺盛，常呈持续性不受机体控制的生长，最终破坏机体各器官的正常功能。肿瘤具有隐蔽性强及致死率高等特点。

　　人口老龄化不断加剧，这是恶性肿瘤发病率上升的重要因素；而环境恶化，尤其是空气与水源的重度污染等因素，也会促使肿瘤发病率进一步提高。

　　抗肿瘤药物是全球第一大药物市场。IMS数据显示，2014年全球用于治疗肿瘤的药物开销为1000亿美元，远远高于其他疾病的用药开销，预计2020年将增长至1500亿美元。2010年-2014年，全球抗肿瘤药物市场复合增长率为6.5%，以中国为首的新兴市场复合增长率高达15.5%；美国依然是抗肿瘤药物最大市场，占整个市场近40%份额。2010年-2014年中国抗肿瘤药物市场高速增长，由430亿元增长至850亿元，复合增长率为14.6%。

　　从全球抗肿瘤药物市场销售额的结构看，单克隆抗体和蛋白酶抑制剂类产品主导了抗肿瘤药物市场，两者占整个抗肿瘤药物市场65%，传统药物由于价格低廉而导致销售额占比较低。国内抗肿瘤药物市场与全球市场相比相对保守，在海外市场单抗药物主导整个市场，而国内市场还是传统药物一统天下，烷化剂类和抗代谢类药物占比超过30%。海内外市场另外差异是，国内市场植物药占比高，达到19.3%，这也是国内整个药物市场特色之一。

　　肿瘤免疫治疗异军突起

　　自人类认识肿瘤以来，先后开发了手术治疗、化疗、免疫治疗、放疗等治疗手段。手术、放疗和化疗一直是治疗肿瘤的三大“主角”。

　　甲氨蝶呤对急性淋巴白血病取得优良治疗效果，第一次从理论上验证了化疗的可行性。接下来化疗药物得到了充分发展，针对肿瘤细胞不同特点而设计的化疗药物队伍迅速壮大。

　　化疗药物往往用于恶性肿瘤的一线治疗，其最大优点是能够快速抑制肿瘤增殖与转移，在短时间内可将病情控制。由于化疗药物毒性强，对人体正常细胞与组织的毒副作用是限制化疗药物进一步使用的最大障碍。此外，化疗并不能逆转体内肿瘤组织，当化疗停止一段时间后，肿瘤可能重新复发，患者因为化疗毒副作用而不能重复接受化疗。

　　由于化疗技术面临着治疗指数低、毒副作用严重等问题，寻找具有特异性的肿瘤治疗方法便成为科学家的新课题。“靶向治疗”成为新的一招。这类药物治疗指数高，副作用小，临床可以使用较高的药物剂量控制肿瘤生长，从而达到更好的抗肿瘤效果。分子靶向药物的出现为肿瘤个体化治疗提供新思路。

　　与化疗药物相似，靶向治疗药物也存在明显的优缺点。靶向药物在确定有效的同时对正常组织损害小，这是其最大优点；但分子靶向药物有效性低，药物耐受性导致长期治疗效果下降，且长期用药存在严重不良反应，部分肿瘤不能通过靶向药物得到有效治疗。

　　肿瘤免疫治疗是指通过激活人体免疫系统，依靠自身的免疫机能，对肿瘤细胞和组织进行杀灭的疗法。与传统的手术、化疗、放疗不同，肿瘤免疫治疗的直接作用靶标不是肿瘤组织，而是人体自身的免疫系统。

　　人体免疫系统复杂而精密，众多免疫细胞各司其职，通过不同的机制保护机体健康。肿瘤细胞的产生是基因突变的结果，人的免疫细胞每时每刻都在清除着这些不正常的细胞，通常情况下可以把它们扼杀在摇篮里。

　　主要的免疫细胞都是由造血干细胞分化而成，其中淋巴样干细胞分化为B细胞、T细胞、自然杀伤细胞(NK)等，而髓样干细胞则分化为巨噬细胞、粒细胞以及红细胞等。这些细胞在血液中循环，在需要的时候进入组织，通过各自不同的功能保护机体。

　　免疫治疗利用人体自身的免疫功能，对肿瘤细胞进行攻击，不会产生传统化疗及放疗的副作用，也不会产生耐药性。传统治疗后运用细胞免疫治疗可快速恢复手术造成的免疫损伤，提高机体免疫力，提高手术的成功率，并可清除术后微小残余肿瘤细胞，防止肿瘤转移。细胞免疫治疗可直接杀死癌细胞，控制肿瘤的发展及转移。

　　上市公司发力争夺市场

　　上市公司在细胞免疫治疗领域已有布局。海欣股份、香雪制药、中珠控股、康恩贝等公司均与国内外研究机构合作，开展细胞免疫治疗技术研发。国家卫计委在启动重大新药创制科技重大专项2015年度课题申报工作的通知中，明确将PD-1、PD-L1和CTLA-4列为肿瘤免疫重要新靶点。

　　香雪制药的团队由美国肿瘤免疫治疗专家Cassian Yee教授和国家千人计划特聘专家李懿博士牵头，针对以肺癌、肝癌和黑色素瘤为主的恶性实体瘤细胞进行高效靶向杀伤，达到清除肿瘤的目的。

　　2012年10月，中珠控股控股子公司湖北潜江制药股份有限公司与美国TNI生物技术有限公司签署合作协议，共同开发针对胰腺癌的抗癌药物“中珠1018”的临床前研究。“中珠1018”本质上是一种多肽，能够识别并触发免疫细胞表面的受体，从而激活免疫细胞，解除癌细胞的免疫抑制效应，属于肿瘤免疫疗法中的抗体疗法一类。“中珠1018”已在美国完成了Ⅰ、Ⅱ期临床试验，Ⅲ期临床试验正待FDA审批。

　　海欣股份控股子公司海欣生物技术与第二军医大学合作研发的“抗原致敏的人树突状细胞(APDC)”是中国首个自主研发的获得国家食品药品监督管理局正式批准的、针对晚期大肠癌的治疗性疫苗。其基本原理是从患者自体外周血中分离的单核细胞，在体外特定条件下诱导成为具有强大抗原提呈功能的树突状细胞(DC)，在体外经自体肿瘤抗原致敏，再将致敏的DC回输至患者体内，特异性诱导患者体内T细胞并使之活化，从而产生对癌细胞的攻击。

　　目前国内仍没有正式投入临床应用的细胞免疫治疗技术。海欣股份与第二军医大学合作研发的“抗原致敏的人数突状细胞”(APDC)的临床试验进度较为靠前，这是一种针对晚期大肠癌患者的治疗性肿瘤疫苗，该项目于2012年7月获得了国家食药监局(CFDA)的III期临床试验批件，也是目前唯一由CFDA监管的免疫细胞治疗项目。

　　与美国相比，国内细胞免疫治疗研究进展缓慢。据悉，美国现已批准了两个肿瘤免疫治疗的产品，包括2010年4月批准上市的由Dendreon公司研发的Provenge，用于治疗前列腺癌；此外，Bristol-Myers Squibb(百时美施贵宝)公司在2011年4月上市的针对“细胞毒性T淋巴细胞抗原-4”(CTLA-4)的单克隆抗体Yervoy，用于治疗转移性黑色素瘤。

　　清华大学医学中心细胞治疗研究所所长张明徽认为，欧美的细胞治疗公司多重视核心技术的开发和规范的临床研究，而国内的免疫治疗行业多是模仿和跟踪，缺乏原创的理论和技术。某些已在美国经过临床实验淘汰的细胞治疗技术(如传统的自体CIK技术)再在国内开展临床研究的价值不大。只有拥有原创的细胞治疗核心技术，才能成就中国的细胞治疗产业。

　　监管政策有待完善

　　2009年，卫生部印发了《自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术管理规范》，要求自体免疫细胞技术临床应用必须在三级甲等医院或省级及省级以上专科医院进行，且对自体免疫细胞制剂的制备、产品标准进行了规定。

　　但是在细胞免疫治疗临床试验申报过程中，卫计委和CFDA责任不明晰，导致临床试验迟迟得不到审批。

　　目前国内按照“第三方医疗技术”由卫计委来监管免疫细胞治疗，而美国则是由FDA按照细胞类型的差异进行审批，宽进严出；欧洲是按技术审批，日本是备案制。细胞免疫治疗技术复杂，种类多、差别大，对监管能力提出了挑战。

　　业内人士表示，由于种种原因，前沿研究难以及时进入临床应用，而被淘汰的细胞治疗技术却在利益驱动下无序开展，国内细胞治疗市场比较混乱。

　　张明徽指出，免疫细胞治疗是一种复杂的医疗技术，在细胞提取、扩增、回输的每一步都需要严格的质量控制。每位患者的情况不同要采用不同细胞，不同的输注剂量和不同的治疗方案。如果细胞质量和数量不能做到很好的质控，往往不能取得满意的效果。免疫细胞治疗的实施需要研究型医生和免疫专家的配合。

　　此外，价格高昂也是细胞免疫治疗技术推广的一个重要制约因素。由于细胞免疫治疗是一种个体化的治疗方法，细胞不能够大规模批量化生产，成本较高，价格昂贵。据悉，Provenge治疗一个病人开支约为9.3万美元。(中国证券报)