载体药物等新型制剂成未来药物研发重点

　　新型制剂研发优势明显，部分上市产品市场份额不亚于新分子药物，国家政策亦通过优先审评等方式积极鼓励新型制剂开发。

　　国内企业在新型制剂的布局方向包括：载体药物、长效蛋白药物、抗体药物融合物等。从临床效果看，这些新型制剂实现了药物长效、缓释、靶向、提高药物溶解度和稳定性、多个药物共同递释等作用;从研发角度看，相较于新化合物，新型制剂研发成本孝时间短;相比于仿制药，新型制剂具有较长的市场监测期。

　　本文通过针对载体药物的临床药效、研发进展、重磅产品和在研产品线、以及该领域相关公司的布局进行综合分析，梳理出近期值得关注的投资热点: 恒瑞医药、绿叶制药、丽珠集团、石药集团。

　　创新制剂研发优势显著并获政策支持

　　新型制剂通过对化合物或蛋白药物进行改造或包载实现老药新用，包括载体药物、抗体药物融合物、长效蛋白药物等。从研发投入、成功率和市池报率等方面分析，这一类制剂具有低投入、低风险、高回报的特点，性价比高。目前，创新型制剂已逐步成为新药研发新趋势，2015年新型制剂获批数量已经超过新分子实体，且创新制剂的市场效应不亚于新分子实体。

　　从外部环境来看，国家亦推出一系列政策予以支持，鼓励国内积极推进创新型制剂的研发。包括对于新药的重新定义从而真正意义上促进新药研发，以及对于包括使用靶向制剂、缓控释制剂等先进制剂技术的药品注册申请的优先审评。

　　载体药物等新型制剂成未来药物研发重点

　　最具代表性的载体药物包括微球和脂质体。2016年全球微球市场达60亿美元，其中亮丙瑞林微球和奥曲肽微球均是销售额超过10亿美元大品种。亮丙瑞林微球是国内唯一一个具有国产产品的微球品种。绿叶制药多个微球产品(利培酮微球、曲普瑞林微球)研发领先，未来有望通过打造微球平台实现研发、生产优势。

　　国内重磅脂质体品种为绿叶制药紫杉醇脂质体，因其临床优势明显，销量稳步上升。紫杉醇白蛋白是其重要竞争品种，目前国内仅有进口产品上市，恒瑞医药和石药集团产品有望2018年上市。

　　载体药物之微球化制剂

　　微球化技术通过缓释实现长效。微球化技术已经广泛用于增强药物的药代动力学、改善药物稳定性和药物靶向缓释等方面。目前，全球微球市场保持稳态趋势，国内微球市场仍保持较高增速，2011-2016年复合增速高达38%。国内微球市场相比于国外代差明显，目前国内多个微球品种仍在临床阶段，绿叶制药、长春金赛、齐鲁制药均有多个产品在临床阶段。

　　重磅产品：醋酸亮丙瑞林微球、利培酮微球、曲普瑞林微球、奥曲肽微球

　　亮丙瑞林微球是所有微球产品中销量最大的品种，也是国内唯一拥有国产产品的品种。醋酸亮丙瑞林微球由日本武田开发并于1995年上市。2000年武田产品进口中国，2009年北京伯恩特和上海丽珠的国产醋酸亮丙瑞林微球分别上市。亮丙瑞林微球是所有微球产品中销售额最大的品种，仅武田和艾伯维2016年销售额就近18亿美元，亮丙瑞林微球也是4个国内上市微球中唯一一个拥有国产产品的品种。

　　利培酮微球2016年全球市场9亿美元，国内市场未被打开。利培酮微球由Alkermes和杨森共同开发，用于治疗急性、慢性精神分裂症，于2003年获FDA批准上市(商品名Risperdal Consta)，2006年在国内获批上市(商品名恒德)。2016年全球市场达9亿美元，但恒德由于价格高昂一直未打开国内市场，2016年国内样本市场仅400万人民币。2017年利培酮微球被纳入新版国家医保，有望提高利培酮微球的市场份额。

　　国内药企中绿叶、齐鲁进展领先。绿叶利培酮微球注射剂在国内已经完成临床试验，并于2015年10月通过美国FDA 505 (b) (2)途径申报，由美国108名病人参与的关键性临床实验足以支持LY03004通过505(b)(2)的途径在美国提交新药上市申请(NDA)，不再需要进一步的人体临床研究。齐鲁制药的利培酮微球则于2017年4月在国内批准临床。

　　2016年曲普瑞林微球全球市场约6亿美元，国内市场约3亿人民币。曲普瑞林微球由Debiopharma开发，商品名为Trelstar (艾尔建)或Decapeptyl(Ipsen)。曲普瑞林微球的适应症与亮丙瑞林微球相似，疗效最长也可维持24周。2016年曲普瑞林微球全球销售额约为6亿美元，2016年国内样本医院市场已达3亿人民币，占曲普瑞林整体市场的近70%。

　　曲普瑞林微球在研包括绿叶制药、丽珠集团和长春高新，距离上市仍有一段时间。目前国内市场曲普瑞林微球为进口产品，国内在研公司包括绿叶制药、丽珠集团和长春金赛，分别在2016-2017年期间获批临床，预计国产品种上市至少3年。

　　奥曲肽2016年全球市场16亿美元，进口产品国内市场并未开发。目前奥曲肽注射水针剂和粉针剂有多家公司生产，竞争激烈，注射用奥曲肽微球仅诺华于2003年获批上市。2016年奥曲肽微球全球市场16亿美元，而国内样本医院市场仅480万人民币。金赛药业奥曲肽微球有望实现首仿。

　　载体药物之脂质体

　　脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。到目前为止，全球已经有十余种产品获批上市，国内有3个产品上市，分别是紫杉醇脂质体、注射用两性霉素B、盐酸多柔比星脂质体。

　　重磅品种：盐酸多柔比星脂质体Doxil、紫杉醇脂质体、两性霉素B脂质体

　　多柔比星脂质体相对于阿霉素注射液具有临床优势。阿霉素(Doxorubicin) 是一种广谱抗肿瘤药物，在临床上用于治疗大多数恶性肿瘤，包括急性白血并骨肉瘤、肝癌、胃癌等。但阿霉素具有较强的毒副作用，包括心脏毒性、肝脏毒性、骨髓抑制等。为解决阿霉素的毒副作用和提高阿霉素生物利用度，1995年首个纳米制剂Doxil(阿霉素脂质体)获FDA批准上市用于治疗HIV相关的卡波西氏肉瘤，后又被许可用于治疗卵巢癌和多发性骨髓瘤。

　　国内多柔比星市场主要以脂质体方式销售，石药集团市占率最高。目前国内多柔比星主要以脂质体的方式销售，2016年样本医院销售额达2.68亿元，其中石药集团占其中50%，复旦张江40%，常州金远10%。近年来多柔比星脂质体仍维持较高增速，2016年增速近50%，预计2017年仍有望保持30-40%的增速。

　　紫杉醇脂质体：紫杉醇是广谱的抗肿瘤植物药，于1994年FDA获批上市，为卵巢癌和乳腺癌的一线用药，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也有一定疗效。因紫杉醇在水中溶解性很差，故注射液辅料采用聚氧乙基蓖麻油与无水乙醇的混合液。除了药物本身易产生毒副反应包括骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性等，聚氧乙基蓖麻油也容易发生过敏反应(发生率11-20%)。绿叶制药力扑素是全球唯一一个紫杉醇脂质体产品。力扑素用天然卵磷脂、胆固醇为主要辅料，将紫杉醇包载于脂质体双分子层中，于2003年上市，是绿叶制药抗肿瘤药的核心产品，也是全球唯一一个紫杉醇脂质体产品。目前生产厂商仅绿叶一家，在研厂家3个。紫杉醇白蛋白国内仅新基一家在售。恒瑞医药和石药集团的仿制药有望于2018年上市。

　　两性霉素B脂质体市场规模较校两性霉素B脂质体主要用于真菌感染，相比于多柔比星脂质体和紫杉醇脂质体，两性霉素脂质体的市场规模较校2016年两性霉素整体市场仅2500万人民币，其中脂质体约1300万人民币，占整体52%。国内两性霉素B脂质体主要由上海新亚占据。

　　多家企业布局载体药物新型制剂

　　恒瑞医药：

　　盐酸伊立替康脂质体率先获批临床。盐酸伊立替康脂质体于2015年在美国获批上市，2016年在欧盟获批上市，目前国内参与研发的企业共有6家。2006年智擎生技制药提交进口临床注册申请，已获批件，但一直未见其报产。2011年至2017年齐鲁制药、江苏奥赛康药业等5家国内企业提交临床注册申请。恒瑞医药于2008年开始着手研究，2013年率先获批临床，目前正在开展成人转移性直肠癌的临床试验，2017年7月新增的胰腺癌适应症获批临床。

　　绿叶制药：

　　力扑素-全球唯一上市的紫杉醇脂质体。绿叶制药力扑素是全球唯一上市的紫杉醇脂质体品种，2016年PDB样本市场销量亿达10亿元，2017年有望继续保持10%以上的增速。国产紫杉醇白蛋白有望于2018年获批，有可能对力扑素产生一定的压力，但我们认为国产紫杉醇白蛋白短期将先替代进口品种，短期对力扑素的影响不会很大。

　　建立微球研发平台，多个产品在研。公司建立了长效及缓释技术平台(专注于微球及纳米颗粒技术的创新)、脂质体及靶向递药技术平台(靶向给药技术及脂质体技术的创新)可发挥平台整合优势。目前公司多个脂质体微球产品在研，其中硫酸长春新碱脂质体已经处于临床III期。

　　积极拓宽海外市场，利培酮微球经FDA认证无需进一步临床，已经进入NDA阶段。公司目前有7个海外(包括美国、欧盟、日本)在研产品，其中在美国研发的创新制剂包括4个，利培酮微球已经完成全部临床数据进入NDA阶段，预计2018年上市，其他三个产品也预计将于2022年前全部上市。根据BCG预测，2022年4项产品将给公司带来约6亿美元收入。

　　丽珠集团：

　　国产亮丙瑞林微球仅2家上市，公司产品具有良好竞争格局。亮丙瑞林微球作为销售额最大的微球产品，临床上用于激素依赖性肿瘤的治疗，2016年全球销售额超过18亿美元。国内除原研品种外，仅丽珠集团和北京伯恩特公司的亮丙瑞林微球产品于2009年上市。由于价格优势，丽珠集团产品市占率从2012年的13.4%提升至2016年24%。未来凭借公司价格优势和渠道优势，有望进一步完成进口替代。构建微球研发平台，多个微球产品在研。2015年公司获批建设生物医药长效微球研究中心。除已经上市的亮丙瑞林微球(一个月缓释)于2009年上市外，目前公司曲普瑞林微球获批临床，亮丙瑞林微球、戈舍瑞林微球、奥曲肽微球和阿立哌唑微球等多个项目处于临床前研究。

　　石药集团：

　　盐酸多柔比星脂质体市场占有率第一，多个脂质体产品在研。目前国内多柔比星主要以脂质体的方式销售， 2016年样本医院销售额达2.68亿元，增速近50%。国内三家企业在售，其中石药集团占50%，复旦张江占40%，常州金远占10%。我们预计未来3年多柔比星脂质体仍将保持较高增速，2017年预计增速可达35-40%之间。除上市产品外，公司多个脂质体在研。

　　白蛋白紫杉醇有望2018年上市。石药和恒瑞处于进度第一梯队，上市申请均已被纳入第二十批优先评审，从目前的公开资料看，两家的进度相差不多，抢先上市者有望通过首仿优势和价格优势抢占市常

　　通过对载体药物产品和研发布局的公司进行分析，不考虑其他业绩的情况下，仅从产品本身和研发角度考虑，建议关注恒瑞医药、绿叶制药、丽珠集团、石药集团。